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瑞禧生物-六種天然高分子藥物微球的制備方法及特點

微球制備方法較多，主要有乳化-化學(xué)交聯(lián)法、相分離法、噴霧干燥法、溶劑揮發(fā)法，以及鹽析法和超聲法等。應(yīng)用這些技術(shù)制備的微球大小從幾十納米到幾百微米不等。

1：乳化-化學(xué)交聯(lián)法

乳化-化學(xué)交聯(lián)法是指藥物與載體溶液混合后，將其分散在不相混溶的介質(zhì)中形成類似油包水或者水包油型乳劑，然后通過交聯(lián)形成微球。該法涉及到高分子材料中的基團與其它化合物分子中的基團發(fā)生反應(yīng)，并在交聯(lián)劑(如：戊二醛和甲醛等)參與下交聯(lián)形成微球，他們大多是利用材料中的氨基和交聯(lián)劑中的醛基發(fā)生縮合而使微球固化的。如Almond等利用8%的戊二醛作為交聯(lián)劑制備的米托蒽醌2白蛋白微球，其平均粒徑為37.7μm。

另外，Luftensteiner等報道交聯(lián)劑濃度并不能改變制備的米托蒽醌-白蛋白微球粒徑，但是隨著戊二醛濃度的增加微球交聯(lián)度增加，粒徑呈均一化，而且藥物釋放量達到75%，所需時間延長(12～30.4 h)；體內(nèi)實驗證明：藥物-白蛋白微球在腹水和血液中明顯呈現(xiàn)出平穩(wěn)的藥物濃度，避免了藥物濃度偏高中毒，偏低治療無效的弊病。

王華等利用甲醛作為交聯(lián)劑制備的鹽酸阿霉素-白蛋白微球，藥物包封率為82.87%，80%以上微球粒徑的分布在1～5μm，平均粒徑為2μm；同時他們報道了制備過程中加快攪拌速度，延長超聲時間和減小水相中藥物濃度都可以得到粒徑較小的微球。

乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備的微球與傳統(tǒng)的噴霧干燥技術(shù)、溶劑揮發(fā)技術(shù)相比，微球結(jié)構(gòu)較為致密，為球形，且載藥量較為理想；而傳統(tǒng)方法所得微球骨架密度較低，難以包載藥物，藥物只能吸附在微球的表面，難以避免突釋效應(yīng)。

乳化交聯(lián)法制備微球時影響微球粒徑的主要因素包括：材料的性質(zhì)、制備濃度、溶液pH值、固化時間以及攪拌速度等，而材料和藥物的濃度配比是決定藥物包封率的主要因素。

2：溶劑蒸發(fā)法( solvent evaporation)

1988年，Ogawa首先提出使用此方法制備微球，也是目前應(yīng)用最為廣泛的微球制備技術(shù)。其過程大致如下：將藥物水溶液(或者緩沖液)加入含有載體材料和水不互溶的溶劑(如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯等有機溶劑)中，在乳化劑作用下，經(jīng)過高速攪拌或超聲乳化器乳化，形成水包油(w/o)或水包油包水(w/o/w)型乳化液。采用升溫、減壓抽提或連續(xù)攪拌等方法，蒸發(fā)去除有機溶劑，再經(jīng)過洗滌，離心和冷凍干燥制備成藥物微球。

2001年Truter等利用此方法制備了用來治療癌癥的5-氟尿嘧啶-人血清白蛋白微球和Cisplatin-人血清白蛋白微球。為實現(xiàn)靶向輸送，在藥物蛋白微球表面粘附上了單克隆抗體，結(jié)果表明：5-氟尿嘧啶藥物包封率為0.94%，Cisplatin藥物包封率為1.23%，基本達到治療要求，藥物體外釋放延長到30天。

2004年，Fundueanu等利用環(huán)氧氯丙烷作為交聯(lián)劑制備了淀粉微球，其中70%的微球粒徑分布在50～160μm之間，依靠溶脹和擴散作用，藥物釋放維持了60 min。

3：相分離法( phase separation)

相分離法是應(yīng)用較為廣泛的微球制備方法，其主要原理是將高分子材料溶解在互不相溶的兩種液體中，利用材料在兩種溶液中溶解性能的不同制備微球，再采用過濾、冷凍干燥等方法得到微球，該法還可以通過改變溫度、pH 值以及非溶劑和能引起相分離的聚合物等來實現(xiàn)。

王瑾曄等制備的玉米醇溶蛋白微球既是利用此法實現(xiàn)的，她們首先將高分子材料分散在初始均相溶液中，加入一種對該材料為非溶劑的液體，引發(fā)相分離而成微球。整個過程在常溫或者低溫下完成。藥物包封率分別達到了20%(肝素)和68.5%(伊維菌素)，并可以通過調(diào)整藥物和蛋白的濃度來調(diào)節(jié)包封率。載藥微球為球形，微球粒徑大小可以調(diào)控，從納米到微米變化，為藥物的靶向輸送奠定了基礎(chǔ)。載藥微球中藥物體外釋放存在突釋現(xiàn)象，整個釋放過程可維持20天。

4：鹽析法( salting out)

鹽析作用主要是由于大量中性鹽的加入使水活度降低，即原來溶液中的大部分甚至全部的自由水轉(zhuǎn)變?yōu)辂}離子的水化水(water of hydration)。此時那些被迫與材料表面的疏水基團接觸而掩蓋它們的水分子成為下一步可自由利用的水分子，因此被移去以溶劑化鹽離子，留下暴露出來的疏水基團。隨著鹽濃度的增加,材料疏水表面進一步暴露，由于疏水作用材料聚集而沉淀。

鹽析法是利用高分子材料在溶劑中的可逆膨脹原理，在高分子材料膨脹時加入藥物，然后調(diào)節(jié)pH值，加入鹽析劑使高分子材料和藥物沉淀析出，經(jīng)離心，干燥，即得包載藥物的微球。這種制備藥物微球的方法相對比較簡單，不需要特殊儀器。

如Berthold等用此法制備的抗炎癥藥物-殼聚糖微球，制備過程：首先將殼聚糖溶解在含2%乙酸和1%吐溫80的水溶液中，在攪拌和超聲的情況下緩慢滴加硫酸鹽(鹽析劑)，并通過檢測溶液在500 nm的透光率來控制微球的生成，最終經(jīng)冷凍干燥后得到微球，并利用吸附的方法將抗炎癥藥物結(jié)合到微球表面。

這種方法的不足在于，制備微球時的載體材料濃度不能太高，否則鹽析時鹽析劑無法均勻分布，而容易導(dǎo)致材料聚集形成大團；由于藥物是以吸附的方式結(jié)合到微球表面的,因而延緩藥物釋放的程度也是十分有限的。另外，在體內(nèi)pH改變的情況下微球表面電荷平衡容易被打破，從而改變微球的溶解性，進一步加快藥物的釋放。

5：噴霧干燥法( spray drying)

噴霧干燥法是將藥物分散在材料的溶液中，再用噴霧法將此混合物噴入熱氣流中，使產(chǎn)生的液滴在短暫的熱空氣沖擊下干燥固化得到微球。該法是應(yīng)用材料/藥物懸液流變學(xué)和噴嘴設(shè)計控制微球大小和形狀。和其它方法相比，該法所需時間短、生產(chǎn)過程簡單、操作控制方便、產(chǎn)品純度高、具有良好的分散性；但是需要特殊的設(shè)備，微球制備受到的影響因素比較復(fù)雜，包括：混合液的粘度、均勻性、藥物和材料的濃度、噴霧速率、噴霧方法和熱氣流溫度等。目前噴霧干燥法已經(jīng)應(yīng)用于白蛋白、殼聚糖等天然高分子材料。

1999年He等專門探討了關(guān)于利用噴霧干燥制備殼聚糖微球以及包含藥物的殼聚糖微球的方法。在制備過程中他們加入了交聯(lián)劑(1%的甲醛或戊二醛)，研究表明：微球粒徑分布為2～10μm，比較均一，微球大小隨著交聯(lián)劑的減少而增加；而且隨著噴嘴口徑的增加粒徑增加，隨著氣流速率的增加粒徑減小，進液口處的溫度對粒徑?jīng)]有太大的影響；殼聚糖的分子量和制備濃度增加粒徑也增大。體外釋放實驗表明，不加交聯(lián)劑制備的微球因溶脹和溶解而無法分散懸浮在水溶液中。藥物釋放存在突釋期和緩釋期，但藥物釋放量隨著交聯(lián)劑濃度的增加而減少，而殼聚糖分子量對釋放影響不大。

2002年Huang等同樣用此法制備了倍他米松磷酸二鈉-殼聚糖微球，并用A型明膠和環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物修飾。藥物包封率高達95%，明膠的存在使藥物釋放延長到12 h。 

6：超聲法

此法僅在國內(nèi)陳志良和侯連兵等制備用于聲學(xué)造影的空氣白蛋白微球時有報道，它是利用超聲能量將白蛋白溶液加熱到接近變性的溫度，使原存在于溶液中的微氣和外界帶入的空氣產(chǎn)生“空化現(xiàn)象”，受聲波的作用，液體中的原存氣泡膨脹，繼而破裂生成大量的微氣泡。這些微氣泡進一步受聲波作用而空化，從而分裂生成更多的微氣泡。通過控制超聲能量和聲振時間，來控制空化過程，最終將微氣泡制成均勻度好適合需要的微球。

西安瑞禧生物科技有限公式是國內(nèi)知名的微球制備公司，我們可以提供各種有機/無機或者復(fù)合類微球作為藥物/多肽/多糖/小分子/核糖核酸的載體。我們的納米粒子從5納米-100納米之間包含有機無機粒子都可以提供，我們的微球產(chǎn)品從0.5微米-10微米的有機和無機微球產(chǎn)品都可以提供 還可以提供載藥或者載其他分子的產(chǎn)品也可以提供特殊復(fù)雜定制類微球產(chǎn)品。

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聚苯乙烯/銀核殼結(jié)構(gòu)微球

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負(fù)載納米銀復(fù)合微球，Ag/PNIPAM-PAA)微球

Fe3O4/P(NVP-MAA)核殼復(fù)合微球

PNIPAM/PbS有機-無機結(jié)構(gòu)型復(fù)合微球

P(AM-co-MAA)/ZnO有機-無機復(fù)合微球

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聚丙烯酰胺(polyacrylamide,PAM)高分子微凝膠

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多孔TiO2中空微球

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Fe3O4/聚苯乙烯磁性復(fù)合微球

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PAA-PMMA交聯(lián)磁性復(fù)合微球

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聚氨酯/羥基磷灰石復(fù)合微球

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β-環(huán)糊精功能化磁性復(fù)合微球

PLLA/HA復(fù)合微球（聚乳酸-透明質(zhì)酸微球）

氧化石墨烯/微孔聚合物復(fù)合微球

卡鉑殼聚糖/葡甘聚糖復(fù)合微球

聚苯乙烯/二氧化錳復(fù)合微球

PNIPAM/SiO2復(fù)合微球

松香基雙季銨鹽/海藻酸鈉微球

四氧化三鐵/聚乳酸共聚物磁性復(fù)合微球

羧甲基纖維素(CMC)-海藻酸鈉(SA)復(fù)合微球

PEG-PLGA復(fù)合微球

膠原蛋白/殼聚糖/納米SiO_2復(fù)合微球

Ni/PMMA納米復(fù)合微球

聚苯乙烯/聚吡咯(PS/PPY)復(fù)合微球

海藻酸鈉/淀粉復(fù)合微球SA/ST復(fù)合微球

磺化聚苯乙烯/殼聚糖復(fù)合微球

明膠/海藻酸鈉復(fù)合微球

聚苯乙烯/氧化鋅復(fù)合微球

PLA/PLG可生物降解微球  聚乳酸/聚乙醇酸可生物降解微球

聚丙烯酰胺微球、瓊脂糖微球以及纖維素微球等

聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯

殼聚糖微球殼寡糖微球

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PLGA微球 PCL微球 PLA微球 PMMA微球

磁性瓊脂糖微球，磁核瓊脂糖復(fù)合微球

磁性殼聚糖復(fù)合微球

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卟啉敏化二氧化鈦復(fù)合微球

氮摻雜TiO2/SiO2核殼型復(fù)合微球

單分散聚苯乙烯(PS)/二氧化硅(SiO2)復(fù)合微球                    

Fe3O4/P(MMA/DVB)微球

Ni/PS核殼結(jié)構(gòu)納米復(fù)合微球

熒光磁性雙功能的樹狀分子微球

Fe3O4@SiO2@CdTe磁性熒光復(fù)合微球

熒光磁性雙功能Fe3O4@PHEMA-Tb微球

核殼結(jié)構(gòu)石墨/磁性納米合金復(fù)合微球

聚苯乙烯包覆石墨烯納米材料

多壁碳納米管/鐵氧化物復(fù)合材料

磁性高分子微球Fe3O4/PMMA

單分散P(St/AA)復(fù)合微球

SiO2/PMMA納米復(fù)合微球

磁性淀粉復(fù)合微球

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