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硅基介孔材料在藥物緩控釋系統中的應用

關鍵詞：

介孔二氧化硅，蛋白抗體多肽聚合物包裹介孔硅，熒光標記介孔硅，氨基巰基功能化介孔硅

多肽修飾介孔硅，正電荷修飾介孔硅，mesoporous silica，CsPbX3鈣鈦礦量子點，納米粒

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硅基介孔材料在藥物遞送系統中的應用已引起眾多研究者的興趣，研究項目涉及到多種類型的硅基介孔材料及藥物分子，見表1。2001 年Vallet-Regi 等[26]首次報道了硅基介孔材料用于藥物緩控釋系統。他們利用硅羥基和藥物分子的弱相互作用，選擇消炎止痛藥布洛芬，研究了藥物在介孔材料中的輸送機制。實驗表明，MCM-41 能夠吸收和釋放有機藥物分子；負載藥物的材料浸泡在模擬體液中時，藥物被緩慢釋放。以

大孔徑的介孔材料SBA-15 作為載體，制備出阿莫西林緩釋系統[32]。研究表明，載藥量主要取決于溶劑、pH 值和藥物的濃度；在適宜的條件下，載藥率可達24%。阿莫西林在溶液中的釋放速率由材料的物理狀態所決定，粉末狀比片狀更有利于釋放。

表1 硅基介孔材料在藥物遞送系統中的應用

材料類型 材料名稱 藥物 文獻

布洛芬 [26]

布洛芬 [27]

布洛芬 [28]

舍曲林 [29]

MCM-41

吡羅昔康 [30]

MCM-48 布洛芬、紅霉素 [31]

SBA-15 阿莫西林 [32]

慶大霉素 [33]

TUD-1 布洛芬 [34]

HMS1) 阿司匹林、慶大霉素[35]

布洛芬 [36]

純硅介孔材料

PHSN2) 亮藍 [37]

含雜原子介孔硅材料 CaMS3) 布洛芬 [38]

氨丙基修飾MCM-41 阿司匹林 [39]

三甲基修飾MCM-41 布洛芬 [40]

羧基修飾的MSU 法莫替丁 [41]

硅烷修飾MCM-41 卡托普利 [42]

胺基修飾MCM-41 布洛芬 [43]

有機官能團化

介孔硅材料

SBA-15-膠原質雜化材料 阿替洛爾 [44]

注：1)多孔硅微球（hollowmesoporous silica spheres，HMS）；2)多孔硅納米微粒（porous

hollow silica nanoparticles，PHSN）；3)介孔鈣摻雜硅微球（mesoporous calcium doped

silica spheres，CaMS）

介孔載體的孔徑、表面性質、形貌等對其載藥釋藥性能均有影響，可以通過改變介孔材料的這些性質來調節控制其載藥釋藥性能。

4.1 孔徑

孔徑是影響介孔氧化硅載藥釋藥性能的重要因素。通過改變模板劑及制備條件，可得到不同結構及不同孔徑尺寸的介孔材料。孔徑太小難于載入藥物分子，孔徑增大單孔內能載入的藥物分子增多，但單位體積內孔數減少。載藥量并不一定總是增加。載體孔徑與藥物分子匹配是首要前提。Horcajada 等[28]研究了不同孔徑MCM-41 的藥物釋放性能，發現只有在MCM-41 的孔徑大于2.7 nm 時布洛芬才能填充在孔道內，在一定的孔徑范圍內，布洛芬在模擬體液中的釋放速率隨著孔徑的減小而下降。Izquierdo-Barba 等[31]研究了孔徑分別為3.6 和5.7 nm 的立方介孔材料MCM-48 和LP-Ia3d 的載藥釋藥性能，隨著基質孔徑的增加或藥物分子尺寸的增加，藥物的釋放變慢。Heikkil? 等[34]制備的大孔徑（9.9 nm）介孔材料TUD-1，載藥量達到49.5%，超過了其他介孔材料。

雖然介孔分子篩用于藥物負載是比較理想的材料，但因其基本為剛性材料，用于可控釋放時在溶液中的智能響應性較差，因而其控制釋放性能難以達到理想效果。通過對介孔分子篩的孔道及表面進行修飾，引入能對環境產生智能響應的官能團，是改進其可控釋放性能的有效方法。有機官能團修飾主要從改變孔徑及增加活性點位兩方面影響硅基介孔材料的載藥釋藥性能。用有機官能團修飾后會導致硅基介孔材料孔徑減小，但仍然能負載各種各樣的分子；而且其孔道中的官能團增多，和一些藥物分子中的基團鍵合，可調節藥物控釋體系的釋放性能。比如阿司匹林中含有羧基，可以與MCM-41 孔壁上的自由羥基和胺基作用，結果表明，傳輸系統的釋放性能受孔壁上胺丙基團的數量和介孔材料的有序結構影響，合適的有機功能團的修飾和后處理有利于藥物輸送[39]。

三甲基改性的MCM-41，在48 h 后只有75%的布洛芬釋放，純硅MCM-41 在1 h 就完全釋放了。并且隨著嫁接基團的增加，布洛芬的釋放速率也增加，因而可以通過改變三甲基硅烷的嫁接量來達到控制布洛芬釋放速率[40]。Tang等[41]還研究了羧基修飾的MSU介孔硅材料分子篩的載藥釋藥性能，所選模型藥物為治療胃潰瘍藥物法莫替丁，由于法莫替丁分子中有氨基能與載藥介孔材料中的羧基產生作用，使其能有效吸附于介孔材料，羧基修飾水平成為影響裝載量的關鍵因素，體外實驗表明該載藥系統緩釋效果明顯。

Sousa等[44]制備得到一種SBA-15-膠原質雜化材料，低溫N2 吸附實驗表明這種材料保持了SBA-15特點，但孔徑、比表面和孔體積等結構參數有所改變，以阿替洛爾為模型藥物，體外釋放試驗表明，由于在介孔內引入膠原質，對藥物的釋放起到阻礙作用，緩釋效果更加明顯。Patricia 等[45]分別用氯丙基、苯基、芐基、巰基、氰丙基、丁基對MCM-41 進行修飾，比較了修飾后MCM-41結構參數的變化及對布洛芬載藥釋藥性能差異。發現由于極性基團與布洛芬之間存在靜電作用（圖1），氯丙基、巰基、氰丙基等的引入，使MCM-41 的載藥量增大，釋藥時間延長，此外，由于可與布洛芬的羧基形成氫鍵，引入-NH2[26]和-SH后，MCM-41的釋藥速率降低最為顯著。這項研究的意義在于提供了一種很好的思路，即可根據藥物分子的性質，選擇不同的基團修飾分子篩，從而達到調節載藥量及控制釋藥效果的目的。用某些具有智能響應的分子修飾介孔材料，可得到特定的觸發釋藥體系。用具有光化學活性的香豆素修飾的硅基介孔材料，在波長大于310 nm 的紫外光輻射下，香豆素形成二聚體可以穩定地蓄積藥物分子，當用250 nm 的紫外光輻射時二聚體解離，客體分子被釋放[46-47]。

基于介孔硅的復合材料在藥物緩控釋系統中的應用

雖然通過對介孔分子篩孔道及表面的修飾可以調控其載藥釋藥性能，但要達到真正的智能控制釋藥尚有難度。更有效的方法是將介孔硅的高載藥性與其他材料如磁性納米微粒、水凝膠等的智能響應性結合起來，綜合硅基介孔材料的穩定性、高載藥性與智能材料對環境的響應性，構建新型智能化藥物遞送系統，這已成為近年的又一個研究熱點。Shi等[48-49]利用介孔空心球的空心核與介孔殼的貫穿孔道以及聚電解質具有環境響應的特點，通過層層自組裝技術，使包裹在介孔空心球外層的聚電解質對pH 值或者離子強度等條件

產生結構性能的響應，實現對介孔孔道的封堵與開放，從而起到藥物控制釋放的“開關”作用。Zhao 等[50]還合成了一種以磁性氧化鐵顆粒為核，以介孔氧化硅為殼，粒度可調的單分散介孔氧化硅核殼結構磁性納米復合顆粒。有效地將裝載有藥物分子的氧化硅介孔材料包覆在單分散的具有鐵磁性的四氧化三鐵顆粒表面，實現了藥物載體與磁性粒子的有效結合。該復合顆粒的飽和磁化強度達到27.3 emu·g-1，在外磁場

內可以實現有效分離，并且顆粒粒度均勻可調，在體液中高度分散。該材料既具有介孔材料特有的高比表面和高孔容，又具有很強的磁性，裝載藥物分子以后有望在外磁場作用下實現藥物在人體內的靶向傳輸。Zhang 等[51]以原位合成的方法制備了含有磁性粒子的介孔硅SBA-15，并在其孔內聚合形成熱敏性聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPA)，所得到的復合材料不僅具有相對較大的孔徑(3.8 nm)和孔容(0.47 cm3·g-1)，且具有磁性，磁飽和強度(Ms)為0.40 emu·g-1 和熱響應性。

以該材料為載體的布洛芬遞送系統在17℃時形成突釋。Lin 等[52]通過凝膠-溶膠過程在MCM-41 外層包裹一層具有發光性質的YVO4：Eu3+用于布洛芬遞送系統。

介孔硅基材料的生物相容性

介孔硅基材料要實際應用于藥物緩控釋體系須有良好的生物相容性。Gomez-Vega 等[53-54]首次研究了包覆在Ti6Al4V 上的介孔硅膜的生物活性，在模擬體液中的測試結果顯示， 7 d 后這些涂層就產生了磷灰石形成物。Izquierdo-Barba等[55]也證實表面改性的SBA-15 和MCM-48與流體反應可引起碳化羥基磷灰石層出現，但MCM-4 卻缺乏生物活性。受硅基陶瓷材料的生物活性很大程度上取決于玻璃的含磷成分的啟發，Vallet-Regi[56] 制備了含磷的MCM-41，研究表明，少量磷的加入可使MCM-41 產生生物活性。Giri 等[57]研究了磁體/MSN 刺激響應型控制釋藥系統與人體宮頸癌細胞的生物兼容性。健康完整的細胞核的出現

以及看到通過傳送發育完好的細胞都表明磁體/MSN（mesoporous silica nanoparticle）系統在體外實驗條件下可以和HeLa 細胞兼容。MSN 長期的生物相容性和生物可降解性還沒有被測定，實際上，這方面的研究才剛剛起步。

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鈣鈦礦量子點(PQDs)纖維膜

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石墨烯負載金屬鉑Pt@GO

石墨烯負載納米銀復合材料

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磁性納米粒子修飾氧化石墨烯

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PMMA修飾氧化石墨烯

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PSt-b-PAA共聚物包裹石墨烯

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聚噻吩修飾氧化石墨烯

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石墨烯負載銅納米粒子

石墨烯負載Co3O4-ZnO納米顆粒

石墨烯負載鈀納米顆粒

石墨烯納米片負載核殼結構Au@Pd雙金屬納米粒子

石墨烯負載鎳金屬納米顆粒

石墨烯負載鈀金屬納米顆粒

石墨烯負載鈷納米顆粒

石墨烯負載聚(1, 5-二氨基蒽醌)(GNS@PDAA)納米復合材料

石墨烯負載金屬納米粒子

石墨烯負載銀納米粒子

聚乙烯醇(PVA)包覆石墨烯

聚己內酯(PCL)包覆氧化石墨烯

聚(胺酰胺)(PAMAM)包覆石墨納米片

氧化石墨烯負載金納米棒

氧化石墨烯負載介孔二氧化硅顆粒

石墨烯-半導體納米粒子復合材料：

TiO2，ZnO，SnO2，MnO2，CO3O4，Fe3O4，Fe2O3,NiO，Cu2O，RuO2，CdS和CdSe

石墨烯負載TiO2二氧化鈦復合材

石墨烯負載ZnO氧化鋅納米粒子

石墨烯負載SnO2氧化錫納米顆粒

石墨烯負載MnO2二氧化錳納米顆粒

石墨烯負載CO3O4氧化鈷納米顆粒

石墨烯負載Fe3O4氧化鐵納米顆粒

石墨烯負載Fe2O3三氧化二鐵納米顆粒

石墨烯負載NiO氧化鎳納米顆粒

石墨烯負載Cu2O氧化亞銅納米顆粒

石墨烯負載RuO2氧化釕納米顆粒

石墨烯負載CdSe硒化鎘納米顆粒

石墨烯負載上轉換納米顆粒

石墨烯/碳納米管復合材料

殼聚糖修飾氧化石墨烯， 殼聚糖-氧化石墨烯復合材料

葡聚糖修飾氧化石墨烯

海藻酸鈉修飾氧化石墨烯

PEI修飾氧化石墨烯，GO-PEG-PEI正電荷氧化石墨烯載基因

MPEG-SS-GO 聚乙二醇-二硫鍵-氧化石墨烯

FITC綠色熒光標記氧化石墨烯

紅色羅丹明標記氧化石墨烯

葉酸修飾環糊精包裹氧化石墨烯